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In questo numero di Clinical Difficulties, Bendu Konneh, BS e colleghi presentano il caso di un uomo di 21 anni con una storia di 4 mesi di edema testicolare destro progressivo.
Un uomo di 21 anni lamentava per 4 mesi un progressivo gonfiore del testicolo destro.L'ecografia ha rivelato una massa solida eterogenea nel testicolo destro, sospetto di una neoplasia maligna.Un ulteriore esame includeva la tomografia computerizzata, che rivelava un linfonodo retroperitoneale di 2 cm, non c'erano segni di metastasi toraciche (Fig. 1).I marcatori tumorali sierici hanno mostrato livelli leggermente elevati di alfa-fetoproteina (AFP) e livelli normali di lattato deidrogenasi (LDH) e gonadotropina corionica umana (hCG).
La paziente è stata sottoposta a orchiectomia inguinale radicale destra.La valutazione patologica ha rivelato l'1% di teratomi con estesi componenti maligni somatici secondari di rabdomiosarcoma fetale e condrosarcoma.Non è stata trovata alcuna invasione linfovascolare.Marcatori tumorali ripetuti hanno mostrato livelli normali di AFP, LDH e hCG.Le scansioni TC di follow-up a brevi intervalli hanno confermato un linfonodo aortico interluminale predominante di 2 cm senza evidenza di metastasi a distanza.Questo paziente è stato sottoposto a linfoadenectomia retroperitoneale, che è risultata positiva in 1 su 24 linfonodi con estensione extranodale di un tumore maligno somatico simile costituito da rabdomiosarcoma, condrosarcoma e sarcoma a cellule fusate indifferenziate.L'immunoistochimica ha mostrato che le cellule tumorali erano positive per miogenina e desmina e negative per SALL4 (Figura 2).
I tumori a cellule germinali testicolari (TGCT) sono responsabili della più alta incidenza di cancro ai testicoli nei giovani uomini adulti.TGCT è un tumore solido con più sottotipi istologici che possono fornire informazioni per la gestione clinica.1 TGCT è diviso in 2 categorie: seminoma e non seminoma.I non seminomi comprendono il coriocarcinoma, il carcinoma fetale, il tumore del sacco vitellino e il teratoma.
I teratomi testicolari si dividono in forme postpuberali e prepuberali.I teratomi prepuberi sono biologicamente indolenti e non associati a neoplasia delle cellule germinali in situ (GCNIS), ma i teratomi postpuberali sono associati a GCNIS e sono maligni.2 Inoltre, i teratomi postpuberali tendono a metastatizzare in siti extragonadici come i linfonodi retroperitoneali.Raramente, i teratomi testicolari postpuberali possono trasformarsi in neoplasie somatiche e di solito vengono trattati con un intervento chirurgico.
In questo rapporto, presentiamo la caratterizzazione molecolare di rari casi di teratoma con una componente somatica maligna nei testicoli e nei linfonodi.Storicamente, il TGCT con neoplasie somatiche ha risposto male alle radiazioni e alla chemioterapia convenzionale a base di platino, quindi la risposta A non è corretta.3,4 I tentativi di chemioterapia mirata all'istologia trasformata nei teratomi metastatici hanno avuto risultati contrastanti, con alcuni studi che hanno mostrato una risposta positiva sostenuta e altri che non hanno mostrato alcuna risposta.5-7 Da notare, Alessia C. Donadio, MD, e colleghi hanno dimostrato risposte in pazienti oncologici con un sottotipo istologico, mentre abbiamo identificato 3 sottotipi: rabdomiosarcoma, condrosarcoma e sarcoma a cellule fusate indifferenziato.Sono necessari ulteriori studi per valutare la risposta alla chemioterapia diretta al TGCT e all'istologia maligna somatica nel contesto delle metastasi, specialmente nei pazienti con più sottotipi istologici.Pertanto, la risposta B non è corretta.
Per esplorare il panorama genomico e del trascrittoma di questo cancro e identificare potenziali bersagli terapeutici, abbiamo eseguito analisi di sequenziamento normale del tumore del trascrittoma intero (NGS) su campioni raccolti da pazienti con metastasi del linfonodo lumenale aortico, in combinazione con il sequenziamento dell'RNA.L'analisi del trascrittoma mediante sequenziamento dell'RNA ha mostrato che ERBB3 era l'unico gene sovraespresso.Il gene ERBB3, localizzato sul cromosoma 12, codifica per HER3, un recettore della tirosin-chinasi normalmente espresso nella membrana delle cellule epiteliali.Mutazioni somatiche in ERBB3 sono state riportate in alcuni carcinomi gastrointestinali e uroteliali.otto
Il test basato su NGS consiste in un pannello target (pannello xT 648) di 648 geni comunemente associati a tumori solidi e del sangue.Il pannello xT 648 non ha rivelato varianti germinali patogene.Tuttavia, la variante missenso KRAS (p.G12C) nell'esone 2 è stata identificata come l'unica mutazione somatica con una quota di allele variante del 59,7%.Il gene KRAS è uno dei tre membri della famiglia degli oncogeni RAS responsabili della mediazione di numerosi processi cellulari associati alla crescita e alla differenziazione attraverso la segnalazione della GTPasi.9
Sebbene le mutazioni di KRAS G12C siano più comuni nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) e nel cancro del colon-retto, le mutazioni di KRAS sono state riportate anche nei TGCT di vari codoni.10,11 Il fatto che KRAS G12C sia l'unica mutazione trovata in questo gruppo suggerisce che questa mutazione potrebbe essere la forza trainante dietro il processo di trasformazione maligna.Inoltre, questo dettaglio fornisce una possibile via per il trattamento dei TGCT resistenti al platino come i teratomi.Più recentemente, sotorasib (Lumacras) è diventato il primo inibitore di KRAS G12C a colpire i tumori mutanti di KRAS G12C.Nel 2021, la FDA ha approvato sotorasib per il trattamento del cancro del polmone non a piccole cellule.Non ci sono prove a sostegno dell'uso della terapia istologica traslazionale mirata adiuvante per TGCT con una componente somatica maligna.Sono necessari ulteriori studi per valutare la risposta dell'istologia traslazionale alla terapia mirata.Pertanto, la risposta C è sbagliata.Tuttavia, se i pazienti manifestano recidive simili di componenti del corpo, può essere offerta una terapia di salvataggio con sotorasib con potenziale esplorativo.
In termini di marcatori di immunoterapia, i tumori microsatellitari stabili (MSS) hanno mostrato un carico di mutazione (TMB) di 3,7 m/MB (50° percentile).Dato che TGCT non ha un TMB elevato, non sorprende che questo caso sia nel 50° percentile rispetto ad altri tumori.12 Dato il basso stato TMB e MSS dei tumori, la probabilità di innescare una risposta immunitaria è ridotta;i tumori potrebbero non rispondere alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario.13,14 Pertanto, la risposta E è errata.
I marker tumorali sierici (STM) sono fondamentali per la diagnosi di TGCT;forniscono informazioni per la stadiazione e la stratificazione del rischio.Le STM comuni attualmente utilizzate per la diagnosi clinica includono AFP, hCG e LDH.Sfortunatamente, l'efficacia di questi tre marcatori è limitata in alcuni sottotipi di TGCT, inclusi teratoma e seminoma.15 Recentemente, diversi microRNA (miRNA) sono stati postulati come potenziali biomarcatori per alcuni sottotipi di TGCT.MiR-371a-3p ha dimostrato di avere una maggiore capacità di rilevare più isoforme TGCT con valori di sensibilità e specificità che vanno dall'80% al 90% in alcune pubblicazioni.16 Sebbene questi risultati siano promettenti, miR-371a-3p non è generalmente elevato nei casi tipici di teratoma.Uno studio multicentrico di Klaus-Peter Dieckmann, MD, e colleghi ha mostrato che in una coorte di 258 uomini, l'espressione di miP-371a-3p era più bassa nei pazienti con teratoma puro.17 Sebbene miR-371a-3p funzioni male nei teratomi puri, elementi di trasformazione maligna in queste condizioni suggeriscono che l'indagine è possibile.Le analisi del MiRNA sono state eseguite sul siero prelevato dai pazienti prima e dopo la linfoadenectomia.Nell'analisi sono stati inclusi il target miR-371a-3p e il gene di riferimento miR-30b-5p.L'espressione di MiP-371a-3p è stata quantificata mediante reazione a catena della polimerasi di trascrizione inversa.I risultati hanno mostrato che miP-371a-3p è stato trovato in quantità minime nei campioni di siero preoperatori e postoperatori, indicando che non è stato utilizzato come marker tumorale in questo paziente.Il conteggio medio del ciclo dei campioni preoperatori era 36,56 e il miP-371a-3p non è stato rilevato nei campioni postoperatori.
Il paziente non ha ricevuto terapia adiuvante.I pazienti hanno scelto la sorveglianza attiva con imaging del torace, dell'addome e del bacino come raccomandato e STM.Pertanto, la risposta corretta è D. Un anno dopo la rimozione dei linfonodi retroperitoneali, non c'erano segni di ricaduta della malattia.
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Corresponding author: Aditya Bagrodia, Associate Professor, MDA, Department of Urology UC San Diego Suite 1-200, 9400 Campus Point DriveLa Jolla, CA 92037Bagrodia@health.ucsd.edu
Ben DuConnell, BS1.2, Austin J. Leonard, BA3, John T. Ruffin, PhD1, Jia Liwei, MD, PhD4 e Aditya Bagrodia, MD1.31 Dipartimento di Urologia, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX